综述：氧化复杂性：活性氧（ROS）在肿瘤微环境中的作用及治疗意义

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时间：2025年05月16日

来源：Bioorganic & Medicinal Chemistry 3.3

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本文聚焦活性氧（ROS）在肿瘤领域的复杂作用，阐述其生成机制，分析其在肿瘤发展中促进增殖、转移与诱导细胞死亡的双重效应，及在肿瘤微环境（TME）中对血管生成、免疫细胞的影响，探讨 ROS 靶向治疗新进展。

活性氧的生成与调控概述

活性氧（ROS）是需氧呼吸的伴随产物及某些通路的第二信使，包含氧气（O2）、超氧阴离子（O2?）、过氧化氢（H2O2）等高度反应性物质。其胞内主要来源为线粒体呼吸链、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOXs）和内质网（ER）通路。在氧化磷酸化（OXPHOS）过程中，约 1% 的氧气从电子传递链（ETC）接收泄漏电子，生成超氧化物，主要产生位点为线粒体呼吸链上的复合物 I 和复合物 III。

活性氧与细胞死亡

既往多项研究表明，ROS 可通过核因子 κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、信号转导和转录激活因子 3（STAT3）、蛋白激酶 B（Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等通路促进肿瘤细胞增殖。这些信号通路的激活诱导细胞周期相关蛋白（如细胞周期蛋白 C、D 和 E）的表达，最终刺激细胞增殖。然而，胞内过高的 ROS 水平也可诱导多种形式的细胞死亡。

活性氧与细胞代谢

由于肿瘤的内在需求及适应外部微环境的需要，肿瘤发展会导致代谢重编程，使其具有与同一组织来源细胞不同的代谢特征。最显著的例子是奥托?瓦尔堡于 1924 年首次提出的瓦尔堡效应，该效应强调肿瘤细胞相较于氧化磷酸化更倾向于通过有氧糖酵解产生能量，此效应在肿瘤发展中发挥重要作用。

活性氧与转移

癌细胞侵袭能力增强和转移发生是肿瘤发展的关键环节。转移的早期障碍包括迁移至血管或淋巴管并进入体循环，这些变化涉及肿瘤细胞侵袭能力增强及周围环境改变。ROS 可上调上皮 - 间质转化（EMT）相关因子，促进组织侵袭和转移。缺氧是诱导 EMT 的关键因素。

活性氧与血管生成

血管生成在支持肿瘤进展、转移和耐药性方面至关重要。ROS 可通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3-K）、蛋白激酶 B（Akt）、Janus 激酶（JAK）- 信号转导和转录激活因子（STAT）、缺氧诱导因子 1α（HIF1α）、核因子 κB（NF-κB）以及第 10 号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）等多种通路调节血管生成。此外，在内皮细胞中，ROS 可上调胞内 p8 蛋白表达，诱导自噬，并对抗海洋生物碱法沙匹灵的抗血管生成作用。

活性氧靶向治疗

包括化疗和放疗在内的传统疗法是有效的肿瘤治疗手段，其中 ROS 可作为抑制肿瘤的重要介质。例如，顺铂作为一种化疗药物，不仅损伤肿瘤细胞的核 DNA，还通过损伤线粒体 DNA 增加线粒体来源的 ROS，导致线粒体膜电位变化，进而引起细胞死亡。且线粒体来源 ROS 水平升高可降低顺铂的耐药性。

活性氧靶向治疗的局限性与展望

尽管 ROS 靶向治疗具有相当大的治疗潜力，但由于 ROS 的广泛分布和多功能作用，其临床应用面临挑战。

结论

ROS 可通过影响肿瘤细胞增殖、转移、血管生成等影响肿瘤发展，同时调节肿瘤微环境（TME）以促进或抑制肿瘤生长。然而，ROS 对肿瘤的双重作用及其潜在机制需要进一步研究，尤其是 ROS 靶向肿瘤治疗方面。提高肿瘤细胞中的 ROS 水平似乎至关重要，因为高 ROS 可诱导肿瘤细胞死亡并增强免疫原性。合理使用抗氧化剂也可能在某些情况下发挥作用，但需谨慎考虑其对肿瘤微环境的复杂影响。

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